解鎖生物“阿波羅” 靶向藥物市場(chǎng)本土藥企機(jī)會(huì)剖析

    2015年，全球醫(yī)藥領(lǐng)域最受矚目的詞語無疑是“Precision Medicine”（精準(zhǔn)醫(yī)療）。年初美國奧巴馬總統(tǒng)發(fā)表的國情咨文中稱，將重點(diǎn)支持精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展，用于建立數(shù)據(jù)庫及基因篩查等。業(yè)內(nèi)都清楚，實(shí)施被譽(yù)為生命科學(xué)領(lǐng)域“阿波羅計(jì)劃”的人類基因組計(jì)劃，精準(zhǔn)醫(yī)療可謂其中的落地計(jì)劃，無疑具有重大意義。

　　然而也有一些人懷疑：這一前沿的科學(xué)進(jìn)展能否在短期內(nèi)改變我們的生活，增加我們解決嚴(yán)重疾病的辦法？

　　精準(zhǔn)藥物研究進(jìn)展

　　其實(shí)，人類基因組計(jì)劃已經(jīng)在不少領(lǐng)域逐步改變我們的世界。比如：產(chǎn)前的基因篩查已經(jīng)減少了嚴(yán)重基因缺陷胎兒出生的可能，不少靶向或其他基因技術(shù)藥物也在一些領(lǐng)域提升了疾病治療水平。

　　但這些改變并不系統(tǒng)，美國的“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”希望加快“人類基因組計(jì)劃”的落地，讓其更多地為疑難疾病治療服務(wù)。其關(guān)鍵詞為基因測(cè)序、腫瘤、個(gè)性化。正如奧巴馬的提法：“讓基因匹配癌癥療法變得像輸血匹配血型那樣標(biāo)準(zhǔn)化，讓用藥劑量變得像測(cè)量體溫那樣簡(jiǎn)單準(zhǔn)確，即給恰當(dāng)?shù)娜嗽谇‘?dāng)?shù)臅r(shí)間使用恰當(dāng)?shù)寞煼??！?

　　精準(zhǔn)醫(yī)療的核心是個(gè)性化，這與我們的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理念很接近，講究疾病因人而異，因病而異。從這個(gè)角度看，中醫(yī)理論的望、聞、問、切就是一種精準(zhǔn)診斷，給予不同患者不同的給藥方案恰恰也是精準(zhǔn)治療。不過，中醫(yī)理論依靠經(jīng)驗(yàn)，并不能很好地解決目前一系列疾病缺乏治療手段的現(xiàn)狀。

　　經(jīng)典“三步曲”不是定律

　　美國版精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)施“三步曲”：首先是找到疾病和基因缺陷的聯(lián)系，其次是通過基因檢測(cè)找到患者的致病原因，最后就是開發(fā)靶向藥物精準(zhǔn)地修復(fù)患者基因缺陷并盡可能減少藥物對(duì)正常機(jī)體的影響。

　　按照這個(gè)邏輯，前期的所有鋪墊都是為了讓靶向藥物最終戰(zhàn)勝疾病。然而，并非所有的藥物開發(fā)都是秉承先發(fā)現(xiàn)問題再解決問題的。

　　比如著名的靶向藥物易瑞沙，其作為創(chuàng)新藥物用于非小細(xì)胞肺癌治療。雖然該藥在歐美上市后表現(xiàn)極不理想面臨退市，但在東亞卻取得了令人驚訝的療效表現(xiàn)，不同種族患者對(duì)于易瑞沙的應(yīng)答率大不相同。更多的研究發(fā)現(xiàn)，易瑞沙在EGFR突變?nèi)巳褐兄委熡行?1.2%，優(yōu)于化療方案，非突變?nèi)巳河行手挥?.1%，而恰恰由于歐美人群和東亞人群非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變?nèi)巳捍嬖诰薮蟛町悾沟靡兹鹕吃跂|亞表現(xiàn)出優(yōu)越的療效。在篩選病人上，曾提出東亞人群、婦女、未吸煙人群是該藥的理想人群，目前更準(zhǔn)確的提法應(yīng)該是EGFR突變?nèi)巳骸?

　　同樣著名的靶向藥物格列衛(wèi)，對(duì)費(fèi)城染色體（ph）陽性的白血病和淋巴癌患者具有卓越的療效。該藥較傳統(tǒng)治療在療效和安全性上都取得了顯著提升。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，格列衛(wèi)不但能針對(duì)ph陽性的腫瘤，同時(shí)其還能精準(zhǔn)治療c-kit陽性的胃間質(zhì)瘤。

　　靶向藥為方向

　　從數(shù)量來看，目前超過三分之一的新藥屬于靶向藥物，以靶向藥物代表的精準(zhǔn)藥物已成為研究的方向。

　　靶向藥物已從早期的器官靶向或組織靶向藥物，發(fā)展到分子層面或基因?qū)用?，這一層面的靶向藥物才算真正的精準(zhǔn)治療。

　　第一個(gè)被廣泛認(rèn)可的分子靶向藥物為美羅華。該藥為基因泰克公司研制于1997年上市，其靶向于B細(xì)胞的CD20基因表達(dá)，故對(duì)CD20陽性的非霍其金淋巴瘤具有明顯的治療效果。

　　目前分子靶向藥物主要集中在抗腫瘤用藥，針對(duì)的靶點(diǎn)除了前面提到的EGFR、ph、c-kit和CD20外，還主要包括VEGF、PDGF、HER2、K-ras、c-Met、ALK、mTOR、B-Raf、HDAC、CTLA4和PD1等。

　　僅在非小細(xì)胞肺癌這一常見惡性腫瘤方面，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為其大部分與EGFR和K-ras有關(guān)，為此開發(fā)出易瑞沙、特洛凱和恩度等品種。更多的新研究則發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌中還有不少與ALK、HER2等基因表達(dá)異常有關(guān)，比如大約3%～7%的非小細(xì)胞肺癌存在ALK基因異常。根據(jù)這一研究結(jié)果，第一個(gè)針對(duì)間變性淋巴瘤激酶（ALK）的靶向藥品XALKORI（crizotinib）獲批。

　　目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)了數(shù)十種靶向治療藥物，廣泛用于多種惡性腫瘤疾病和一些自身免疫相關(guān)疾病。根據(jù)2014年的銷售數(shù)據(jù)，目前全球最暢銷的十大藥物中就包括美羅華、安維汀和赫賽汀3個(gè)靶向藥物。

　　目前靶向藥物市場(chǎng)已經(jīng)超過430億美元，市場(chǎng)的大幅增長也吸引了更多的制藥企業(yè)投身于靶向藥物的研發(fā)。最近幾年，靶向藥物獲批的速度大幅加快，根據(jù)FDA的數(shù)據(jù)，2013年至今短短2年半的時(shí)間獲批的靶向藥物達(dá)19種，包括2種自身免疫性疾病用藥和17種抗腫瘤靶向藥物。

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    以靶向藥物為代表的精準(zhǔn)藥物研發(fā)并不僅限于惡性腫瘤。正如奧巴馬提到的囊性纖維化案例，精準(zhǔn)藥物也有望用于其他疾病，如自身免疫性疾病、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病、阿爾茨海默癥及心血管疾病等，都具有潛在的價(jià)值。比如在阿爾茨海默癥領(lǐng)域，目前雖然發(fā)病原因并不清楚，但若通過大規(guī)模的基因篩查，有可能從基因缺陷方面找到部分致病原因。

　　新藥研發(fā)瓶頸

　　不過我們也要看到，最新獲批的這些藥物，真正算是精準(zhǔn)藥物的并不多，還有一部分僅是靶向藥物直達(dá)病灶，減少藥物對(duì)正常機(jī)體損傷。

　　目前精準(zhǔn)治療還有很多基礎(chǔ)研究需要補(bǔ)充。一方面，僅有極少部分的惡性腫瘤與基因缺陷的相關(guān)性被發(fā)現(xiàn)；另一方面，患者的基因數(shù)據(jù)庫還不完善，更多患者進(jìn)入基因數(shù)據(jù)庫還需要全社會(huì)的努力，而基因數(shù)據(jù)庫的全球共享也并非一朝一夕可以解決。

　　還有一個(gè)問題不容忽視：精準(zhǔn)藥物研發(fā)特別強(qiáng)調(diào)個(gè)性化，但任何一個(gè)疾病都非常復(fù)雜。特別是癌癥，被認(rèn)為是“系統(tǒng)性疾病”，單一靶點(diǎn)的治療效果未必理想。而強(qiáng)調(diào)個(gè)性化會(huì)導(dǎo)致研發(fā)和治療成本大增，會(huì)導(dǎo)致大量的新藥成為罕見病用藥，這將大幅推高癌癥的整體社會(huì)醫(yī)療成本。

　　下篇

　　中國靶向藥機(jī)會(huì)

　　靶向藥物相比于傳統(tǒng)的化療藥物，作用靶點(diǎn)更精準(zhǔn)，對(duì)于某些特定類型的惡性腫瘤擁有較為理想的療效，同時(shí)靶向的特點(diǎn)減少了藥物對(duì)于正常器官組織的損傷，因此靶向藥物上市后很快就被臨床認(rèn)可，加之較高的治療費(fèi)用，使得靶向藥物市場(chǎng)增長迅速。2010～2014年，靶向藥物樣本醫(yī)院年均復(fù)合增速達(dá)20.1%，高于抗腫瘤用藥市場(chǎng)的平均增速。

　　市場(chǎng)全覽：現(xiàn)狀與差距

　　中國也正在籌劃中國版的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃。鑒于中國在基因庫建設(shè)、基因測(cè)序水平和醫(yī)療投入等方面與美國有較大差距，因而中國會(huì)加大這些領(lǐng)域的投入，比如衛(wèi)計(jì)委于近期公布了首批腫瘤基因測(cè)序臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位名單，加快基因測(cè)序工作的推進(jìn)。

　　另一方面，中國精準(zhǔn)醫(yī)療也需要有側(cè)重和特色，比如中國常見病病毒性肝病的研究，以及傳統(tǒng)醫(yī)療的精準(zhǔn)化研究等。

　　中國的靶向藥物研究雖然與美國有較大差距，但隨著新藥創(chuàng)制計(jì)劃的推動(dòng)，中國的靶向藥物研究也陸續(xù)獲得了一些成果。在靶向藥物最為活躍的抗腫瘤領(lǐng)域，目前獲批的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向抗癌藥物已有6個(gè)，包括：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）、重組人5型腺病毒注射液（安柯瑞）、重組人p53腺病毒注射液（今又生）、碘131美托昔單抗（利卡?。?、?？颂婺幔▌P美納）和阿帕替尼（艾恒）。不過，從市場(chǎng)表現(xiàn)來看，部分國產(chǎn)靶向藥物并未得到臨床認(rèn)可。

　　中國靶向抗腫瘤藥物市場(chǎng)目前絕大部分依然被跨國企業(yè)的品種占據(jù)，除了自主研發(fā)的品種外，還有14個(gè)跨國藥企的靶向抗腫瘤藥進(jìn)入了中國市場(chǎng)，包括利妥昔單抗（美羅華）、曲妥珠單抗（赫賽?。⒁榴R替尼（格列衛(wèi)）、吉非替尼（易瑞沙）、貝伐珠單抗（安維?。?、厄洛替尼（特洛凱）、西妥昔單抗（愛必妥）、索拉非尼（多吉美）、尼妥珠單抗（泰欣生）、舒尼替尼（索坦）、克唑替尼（賽可瑞）、尼洛替尼（達(dá)希納）、達(dá)沙替尼（施達(dá)賽）和拉帕替尼（泰立沙）。

　　經(jīng)典品種為什么常青

　　[案例]美羅華、赫賽汀、格列衛(wèi)

　　美羅華、赫賽汀和格列衛(wèi)是3個(gè)經(jīng)典靶向抗癌藥物，樣本醫(yī)院累計(jì)銷售額達(dá)18.23億元，占據(jù)了靶向藥物市場(chǎng)的50%份額。作為典型的精準(zhǔn)藥物，三大品種何以能保持較高的增長速度？

　　美羅華只適合用于CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤。這一細(xì)分市場(chǎng)盡管患者總數(shù)并不多，但美羅華對(duì)這些類別的淋巴瘤具有特效，且篩選CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤并不困難，這就使得當(dāng)醫(yī)生面對(duì)常規(guī)化療效果有限的該類別的淋巴瘤，無疑會(huì)考慮首選美羅華。

　　赫賽汀的情況類似。其定位為HER2陽性的晚期乳腺癌，這一檢測(cè)同樣已臨床應(yīng)用廣泛，赫賽汀對(duì)該類別乳腺癌的療效遠(yuǎn)高于陰性患者，看似目標(biāo)患者減少了很多，但剩余的目標(biāo)患者恰恰都是赫賽汀最適合的類型。

　　此外，美羅華和赫賽汀目前在中國市場(chǎng)并無對(duì)手。

　　近幾年來，中國陸續(xù)上市了尼洛替尼和達(dá)沙替尼，這兩個(gè)品種目前定位為格列衛(wèi)耐藥的患者類型。但由于格列衛(wèi)的耐藥并不嚴(yán)重，加之不少患者都享有用藥一段時(shí)間免費(fèi)使用格列衛(wèi)的權(quán)利，故短期內(nèi)兩個(gè)品種難以沖擊格列衛(wèi)。

　　肺癌、腸癌如何紅海突圍

　　[案例]賽可瑞PK易瑞沙、特洛凱

　　在肺癌和腸癌兩大領(lǐng)域，目前靶向藥物競(jìng)爭(zhēng)較為激烈。由于能承受靶向藥物高昂治療費(fèi)用的患者總數(shù)有限，故作用或靶點(diǎn)類似的藥物競(jìng)爭(zhēng)就非常激烈。

　　比如同為EGFR類藥物的凱美納上市后，就較大程度沖擊了易瑞沙和特洛凱的市場(chǎng)，兩個(gè)品種均出現(xiàn)了不同程度的銷量萎縮。凱美納作為國產(chǎn)藥，更低的價(jià)格無疑吸引了不少的醫(yī)生和患者。

　　在腸癌領(lǐng)域，愛必妥和泰欣生也面臨類似的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

　　不過，同為非小細(xì)胞肺癌的克唑替尼（賽可瑞）情況則有所不同，其精準(zhǔn)地針對(duì)間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的肺癌。盡管這一類型的肺癌不到肺癌總數(shù)的10%，但賽可瑞對(duì)于這類肺癌擁有特別的療效，這使得醫(yī)生面對(duì)ALK陽性時(shí)首先考慮使用賽可瑞。

　　靶向藥物的核心就是精準(zhǔn)地找到合適的患者類型，這一類型不一定要大，但一定要在這一細(xì)分類型成為首選。