多方合作，打破孤兒藥的壁壘

    為何市場上孤兒藥如此緊缺？中國孤兒藥創(chuàng)新聯(lián)盟發(fā)起人鄭維義很直接地指出：因為不賺錢。只是藥企們忘了一件事，制造孤兒藥背后帶來的平臺價值和社會效應。

　　除此之外，國內對孤兒藥的政策也是重要原因之一。

　　眾多專家建言，要打通孤兒藥的市場通道，讓孤兒藥不再孤獨，需要打破政府和企業(yè)的種種壁壘。

　　現(xiàn)狀：沒人管，國內孤兒藥真的像“孤兒”

　　一個新藥品從生產(chǎn)申報、臨床試驗到通過審批上市，在中國可能需要2年，甚至5年，這對患者來說，是一個漫長的過程，有很多人在這種等待中去世；而在美國，如果是創(chuàng)新孤兒藥，這個時間最快的審批時間僅僅為6個月，這種強烈的對比背后的原因何在呢？

　　缺乏罕見病相關法規(guī)

　　基本上孤兒藥都是由罕見病引起的。但是諾華制藥（中國）腫瘤事業(yè)部藥政法規(guī)事務總監(jiān)、RDPAC孤兒藥小組組長張曄提出，孤兒藥和罕見病是兩個不同的概念，這個必須要分清楚。

　　沈陽藥科大學工商管理學院教授、博士生導師楊悅對此表示贊同。他表示，什么是罕見??？怎么界定、如何界定？這都需要相關法規(guī)來明確。但現(xiàn)實是，沒有。

　　楊教授認為，罕見病定義是身份確認的程序，要建立一個孤兒藥體系，這就是前提。要想讓藥企去研發(fā)制造孤兒藥，就必須以國家政策或者法規(guī)的形式予以激勵，讓藥企有收回投資乃至掙錢的預期，否則一時的支持難以讓藥企保有長久激情。

　　他認為，這種政策法規(guī)激勵主要可以是：縮短新藥審批時限，采取特殊通道方式；上市政策扶持，企業(yè)稅收減免，傾斜性的定價以及享有市場獨占期等等。

　　缺乏罕見病數(shù)據(jù)庫

　　 “在審評的過程中，我們經(jīng)常要回答一個問題--這個病在中國算不算罕見？我們特別想回答這個問題，但是由于很多疾病沒有流行病學數(shù)據(jù)，我們無法回答這個問題?！睆垥现赋隽四壳肮ぷ髦忻媾R的一個很大的困難。

　　 “我們沒有流行病調查，也沒有登記制度，因此我們連自己的家底都摸不清楚：中國有多少常見的罕見病、到底有多少患者？”張曄說。

　　沒有相關數(shù)據(jù)支撐，藥企就不能確定要不要研發(fā)生產(chǎn)罕見病產(chǎn)品。張曄指出，“國外對很多罕見病都有相關數(shù)據(jù)庫，我們能不能利用？是否適用于國人，目前我們比較困難的。這是應該國家積極去投入去做的，同時，這些數(shù)據(jù)現(xiàn)在沒有，我們也不知道什么時候能獲得的情況下，我們要不要研發(fā)罕見病產(chǎn)品，要不要批準罕見病產(chǎn)品，這是我們從事罕見病研發(fā)和注冊工作的人，經(jīng)常考慮的，包括我們的藥品審計部門也經(jīng)常考慮，我們的罕見病的產(chǎn)業(yè)、事業(yè)，到底路往何處?！?

　　缺乏患者參與

　　病患病例對孤兒藥的研發(fā)、罕見病的治療的作用不言而喻。但是在我國，患者都是孤立的。醫(yī)生、患者、藥企都不知道去哪里找到另外二者。

　　醫(yī)生經(jīng)常問這是什么病，有經(jīng)驗的醫(yī)生在哪里，他們怎么治療的；病人經(jīng)常問我怎么這么奇怪，我是不是唯一的，有沒有其他病友；而企業(yè)方也不知道患者在哪里、有經(jīng)驗的專家在哪里、藥品臨床效果如何。

　　國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心臨床一部的副部長楊志敏說到，沒有患者的參與，就很難全面了解藥品的情況?！霸诠聝核帉徟^程中，我們希望能夠與患者有更多的溝通和交流。美國FDA以及歐洲的一些機構在審核過程中，都提到要傾聽患者的聲音，而且有很多患者真正的參與到審批中。”

　　如何打破這些壁壘呢？它山之石可以攻玉。來看看國外有哪些優(yōu)秀經(jīng)驗值得借鑒吧！

　　借鑒：多方位，政府、藥企、醫(yī)患共同助推孤兒藥

　　想要解決國內“孤兒藥”緊缺的問題，有必要解決孤兒藥立法缺位、罕見病流行病學官方統(tǒng)計不足等基本問題，聯(lián)合政府、患者和藥企之手建立一套完整的必要的激勵產(chǎn)研機制和審批上市流程。

　　完善罕見病以及孤兒藥審批等立法：早在2009年初，我國《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》即將罕見病用藥審批列入特殊審批范圍。而2015年8月份，國務院發(fā)布了《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，也稱為44號文件，該文件明確指出“加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥”。即便這種利好政策已經(jīng)出臺，但是我國仍然沒有一套完善的孤兒藥的立法，而美國在1983年就出臺了“孤兒藥”法案，這大大促進了孤兒藥的研發(fā)。此后不久，歐盟也通過了類似法案。截至目前，全球至少有40多個國家和地區(qū)通過了“孤兒藥”相關法案。

　　張曄女士對新文件的變化也感到很興奮，“44號文說同步審批，給我們國內的企業(yè)帶來一種好處，就是做創(chuàng)新藥可以在國外先做，然后做回來，曲線救國。但是，我們都看到了希望，在新藥的申報和批準都非常多了，跟十年前是天壤之別，這個春天終于到來了?！?

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　　 “為什么在罕見病孤兒藥患者群體很小的情況下，歐美對研發(fā)孤兒藥有這么大的動力呢？”美國漢弗萊醫(yī)藥顧問有限公司注冊申報總監(jiān)滑維薇女士介紹，在美國，研發(fā)孤兒藥的費用比較高，政府為了彌補市場容量小的問題，允許孤兒藥高定價，為一般藥的6到7倍，并且提供了有利措施，縮短了審批期，加速了藥物的上市研發(fā)速度，因此，這個藥物具有高的回報率，較非孤兒藥高一倍。

　　此外，美國的FDA對孤兒藥的研發(fā)，是給予一定的資金補助，從83年出臺政策以來，美國的FDA給予了500項臨床研究的資助，每年會進行一個預算，現(xiàn)在為止，對一期研究的企業(yè)可以3年，每年拿到25萬的補助，二期、三期可以長達4年，每年拿到50萬美金的補助。另外，給予7年的行政保護，也就是市場獨占期，你先研發(fā)先申報。

　　所以，現(xiàn)在孤兒藥是歐美企業(yè)的一個重要的開發(fā)策略，而且可以看到，歐美現(xiàn)在獲批孤兒藥數(shù)量是直線飛速猛漲的狀態(tài)。“

　　在推動政策的發(fā)展方面，楊悅教授還提出，可以模仿前央視記者柴靜做的《穹頂之下》，做一個關于罕見病的MV，以擴大影響力，讓更多人了解罕見病。

　　建立患者登記制度：俗話說，會哭的孩子有奶吃，罕見病患者想要獲得更多的藥物支持，推動藥物研發(fā)和上市，就應該多多發(fā)出自己的聲音，積極參與患者登記制度，把患者們都團結起來。

　　 “利用現(xiàn)有的資源，醫(yī)生、教授做的一些總結，患者其實可以為藥品審批的支撐性信息。這就需要我們對國內的罕見病有基礎數(shù)據(jù)，而不是像以前那樣參照境外的數(shù)據(jù)。因此，建議逐步建立中國的患者登記制度，在這種情況下，這些工作都可以同時進行，在知行合一的情況下，可以發(fā)現(xiàn)一個罕見病，定義一個罕見病，當然這必須用絕對人數(shù)來定義。

　　患者登記是一個很重要的事情，政府主導，企業(yè)看看怎么樣和患者和醫(yī)生合作。張曄女士建議，由政府部門主導，醫(yī)院要對目前的病理系統(tǒng)考慮怎么樣修訂，加入罕見病的信息，其實，臨床的專家和研發(fā)的企業(yè)也非常關注這方面的信息。以病人為導向，這是急需去建立的?！泵看挝覀冏龊币姴』顒右部梢宰鰝€患者登記箱，非常有意義，可以把罕見病患者的信息做一個登記，做研發(fā)、做公益活動?！?

　　 “患者倡導組織是首要關系的，如何將他們引入到整個政策的制定的方法，取決于他們的疾病?；颊叩怯浭欠浅Ｖ匾模卜浅Ｓ幸饬x的，如果說患者代表和患者倡導組織可以將所有患者聚集起來，了解他們的治療什么樣子的，對每個公司的治療和研發(fā)是非常有意義的?！泵绹{鳥（bluebirdbio）病人倡導負責人MicheleRhee補充道。

　　患者參與審批流程：美國漢弗萊醫(yī)藥顧問有限公司注冊申報總監(jiān)滑維薇女士介紹了歐美國家的審批流程有一個最重要的特點是患者參與度很高，因為這個孤兒藥就是會患者服務的，當然要聽患者的聲音?！霸贔DA有一項會議，當遇到瓶頸狀態(tài)的時候，罕見病方面的專家可以報名參加，病患可以報名，三方坐在一起，會有記錄，同時，制藥企業(yè)也會參與進來，F(xiàn)DA最后批不批這個藥品，需不需要補充什么數(shù)據(jù)，是基于各個方面的意見，基于專家、病患以及藥企的意見，這是加速了上市的流程?！?

　　加快孤兒藥審批：在我國孤兒藥很難產(chǎn)，但美國孤兒藥在新藥中的比例，從2012年獲批的孤兒藥只有6個，2014年獲批的已經(jīng)達到了17個，占全部新藥的41%，很快接近于一半的比例了。這些都得益于美國政府的立法和鼓勵機制。

　　滑維薇提到，“歐美意識到孤兒藥的重要性，給了各種各樣的實質性鼓勵，所以，孤兒藥開發(fā)企業(yè)也獲得了大量的經(jīng)濟利益。FDA非常鼓勵對孤兒藥的研發(fā)，給予優(yōu)先評審券，審批時間僅僅為6個月，意味著藥品可以盡早上市，而且優(yōu)先評審券，可以使用任何藥物，不限定于孤兒藥，可以進行轉讓和買賣，這個非常具有經(jīng)濟意義。FAD經(jīng)過20年的發(fā)展，對孤兒藥非常有靈活性?！?

　　把孤兒藥逐步納入醫(yī)保體系：在中國，孤兒藥的特點主要是價格高，難以買到，如果這些藥物能有一部分納入醫(yī)保范疇，或許就不會變得那么難了。美國Shire（China）市場準入負責人林堅介紹，在歐美國家和臺灣地區(qū)，他們對罕見病的治療保障還是有很多值得我們學習的。

　　美國主要有三個層面對罕見病進行保障，第一個政府醫(yī)療保險，分為兩個部分，第一個是聯(lián)邦政府的醫(yī)療照顧，另外一個州政府命名政策略有不同。第二個層面是醫(yī)療保險，健康維護組織，由商業(yè)保險公司運營的，絕大部分病人都是通過這兩個體系，政府醫(yī)療保險和商業(yè)醫(yī)療保險，對罕見病進行保障的。

　　還有一些沒有保險的人群，沒有政府的醫(yī)療保險，也沒有參加商業(yè)保險，在這一些人群里面，符合一定的收入要求的，收入達到一定的限度以下的，他們要通過一個緊急的藥品庫的計劃，就是政府設立的特殊計劃，來獲得罕見病的藥品。

　　歐盟中德國、法國、意大利等6個國家，除了意大利是國家衛(wèi)生服務體系，有國家的稅收為基礎，為全體國民建立一個免費的醫(yī)療體系以外，其他都是社會醫(yī)療保險為主要的醫(yī)療保障體系，這樣一個情況。所以，在這些國家里面，有一少部分主要是通過社會醫(yī)療保險解決。

　　比如德國，通過社會醫(yī)療保險來解決的，德國的醫(yī)療保障體系建立有一百多年了，籌資水平、管理能力包括一些立法給予醫(yī)療保險的支持力度，是非常之大的，所以，才會有時候德國通過它的社會醫(yī)療保險的體系，對罕見病有一個充分的保障。

　　其他國家大部分在社會保險的制度上，有一個單獨計劃，對罕見病進行保障。包括意大利，意大利在自己的國家的衛(wèi)生服務的基礎上，投入了三千萬歐元建立了罕見病的治療體系。

　　澳大利亞是貫徹國家衛(wèi)生服務體系的國家，但是它不是單獨通過這個體系來解決問題，除了這個之外，衛(wèi)生部門、財政部門還制定一定的標準，制訂了救命藥的項目，這是特殊的保障計劃，對于不能納入報銷目錄里面的藥品，有這個特殊的計劃進行保障，所以澳大利亞是兩個保障體系對罕見病患者進行保障。

　　日本是基本上是單一的保障體系，就是由國家的健康保險進行支付的，韓國是國家的健康保險報銷80%，另外患者還可以申請醫(yī)療救助進行托底。

　　臺灣地區(qū)是全民建保的體系，它對罕見病的保障也是比較健全的，對于罕見病的用藥制訂了專門的認定和管理辦法，另外，政府還對生產(chǎn)、供應、研究進行了相當?shù)墓膭睿糜诨颊呔S持生命的特殊營養(yǎng)食品，也是參照藥品的管理辦法，由衛(wèi)生所發(fā)布名單。所以，藥品和相關的營養(yǎng)品應該認定之后，都會列在名單里面，另外政府還設置了單獨的、特殊的物流中心，來協(xié)助醫(yī)療機構和患者取得必要的食品和藥品。關于罕見病防治的法治體系，還制訂了藥物法，包括醫(yī)療補助，關于藥品的申請、查驗、病案的報告等等一系列。

　　眾人拾柴火焰高。孤兒藥在中國如何擺脫孤島求生的困境，是需要政府、藥企、醫(yī)生、患者多方位的合力助推，或許這才是罕見病孤兒藥未來的出路。