1885年張錫純治愈了連當時的名醫(yī)高魯軒、毛仙閣都束手無策的危重癥,頗受二人稱道,自此開始應診。但1911年前,仍主要以教書為主要職業(yè)。
1893年第二次參加秋試再次落第后,遵父命改學醫(yī)學,上至《黃帝內經(jīng)》、《傷寒論》,下至歷代各家之說,無不披覽。同時張錫純開始接觸西醫(yī)及其他西學。
1904年,中國廢科舉,興學校,張錫純成為鹽山縣唯一可教代數(shù)和幾何學的教員。受時代思潮的影響,張氏萌發(fā)了衷中參西的思想,遂潛心于醫(yī)學。1900年前后十余年的讀書、應診過程,使他的學術思想趨于成熟。
1909年,完成《醫(yī)學衷中參西錄》前三期初稿,此時他年近50,醫(yī)名漸著于國內。
1911年曾應德州駐軍統(tǒng)領之邀,任軍醫(yī)正,從此他開始了專業(yè)行醫(yī)的生涯,以后任過立達醫(yī)院院長、直魯聯(lián)軍軍醫(yī)處處長等職。
1916年,奉天設近代中國第一家中醫(yī)院——立達醫(yī)院,聘張氏為院長。1928年定居天津,創(chuàng)辦國醫(yī)函授學校。由于他有高明的醫(yī)術和特殊的地位,醫(yī)名顯赫。他的一生除了孜孜研究醫(yī)學外,還培養(yǎng)了不少中醫(yī)人材。
1918年(民國七年),蘇中宣等人聘請張錫純到奉天(沈陽),在大東關開辦立達中醫(yī)院,并擔任院長,提倡中西醫(yī)合作,聲名大噪。1920年代初期,與江西陸晉笙、楊如侯、廣東劉蔚楚同負盛名,稱為“四大名醫(yī)”。又和慈溪張生甫、嘉定張山雷齊名,被譽為海內“名醫(yī)三張”。
1928年后寓居天津,白天診病,夜間寫作,開辦天津“國醫(yī)函授學?!?,設立“中西匯通醫(yī)社”,培養(yǎng)后繼人才。
1933年秋天因病逝世,享年74歲。